British Medical Journal: Het EMA covid-19 data-lek, en wat het ons vertelt over mRNA instabiliteit

door | 12 mrt 2021 | COVID-19

Gehackte mails onthullen kwaliteitsproblemen bij eerste ladingen van Pfizer-BioNTech-vaccin.

Uit uitgelekte documenten blijkt dat sommige vroege commerciële batches van het covid-19-vaccin van Pfizer-BioNTech lagere niveaus van intact mRNA hadden dan verwacht, wat vragen oproept over hoe dit nieuwe vaccin moet worden beoordeeld, schrijft Serena Tinari in een van de meest gerespecteerde medische tijdschriften “The Brittish Medical Journal” (BMJ). Onderstaand een vertaling van het artikel ‘The EMA covid-19 data leak, and what it tells us about mRNA instability’. Het geeft ons een kijkje in de keuken van het regelgevende instantie European Medicine Agency (EMA). Er hangt een raar luchtje…

 

 

Het EMA covid-19 data-lek, en wat het ons vertelt over mRNA instabiliteit

Serana Tinari

Tijdens de analyse van het covid-19 vaccin van Pfizer-BioNTech in december werd het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) het slachtoffer van een cyberattack.1 Meer dan 40 megabytes aan geclassificeerde informatie van de beoordeling van het agentschap werden gepubliceerd op het dark web, en verschillende journalisten – waaronder van The BMJ – en academici wereldwijd kregen kopieën van de gelekte informatie toegestuurd. Ze waren afkomstig van anonieme e-mailaccounts en de meeste pogingen om in contact te komen met de afzenders waren tevergeefs. Geen van de afzenders heeft zijn identiteit bekendgemaakt, en het EMA zegt een strafrechtelijk onderzoek in te stellen.

 

The BMJ heeft de documenten bestudeerd, waaruit blijkt dat de regelgevers zich grote zorgen maakten over onverwacht lage hoeveelheden intact mRNA in partijen van het vaccin die voor commerciële productie waren ontwikkeld.

EMA-wetenschappers die belast waren met het waarborgen van de productiekwaliteit – de chemie-, productie- en controleaspecten van de indiening van Pfizer bij het EMA – maakten zich zorgen over “afgekapte en gemodificeerde mRNA-soorten die aanwezig waren in het eindproduct”. Onder de vele bestanden die naar The BMJ zijn gelekt, is een e-mail van 23 november van een hooggeplaatste ambtenaar van het EMA waarin een hele reeks problemen wordt beschreven. Kort samengevat produceerde de commerciële productie geen vaccins volgens de vereiste specificaties, en de regelgevende instanties waren niet zeker van de implicaties die dit zou hebben. Het EMA reageerde door twee “belangrijke bezwaren” in te dienen bij Pfizer, samen met een groot aantal andere vragen die het behandeld wilde zien.

In de e-mail werd gewezen op “een aanzienlijk verschil in % RNA-integriteit versus gekapte soorten” tussen de klinische batches en de voorgestelde commerciële batches – van ongeveer 78% tot 55%. De hoofdoorzaak was onbekend en de gevolgen van dit verlies aan RNA-integriteit voor de veiligheid en werkzaamheid van het vaccin moesten “nog worden vastgesteld”, aldus de e-mail.

 

Arts met vraagtekens en een laptopUiteindelijk heeft het EMA op 21 december toestemming gegeven voor het vaccin van Pfizer-BioNTech. In het openbare beoordelingsrapport van het agentschap, een technisch document dat op zijn website is gepubliceerd, wordt opgemerkt dat “de kwaliteit van dit geneesmiddel, dat is ingediend in de noodcontext van de huidige (covid-19) pandemie, als voldoende consistent en aanvaardbaar wordt beschouwd.”2

Het is onduidelijk hoe de “bezorgdheid” van het agentschap is weggenomen. Volgens een van de uitgelekte e-mails van 25 november was er positief nieuws gekomen van een niet nader genoemde bron in de VS: “De laatste partijen geven aan dat het percentage intact RNA weer rond de 70-75% ligt, waardoor we voorzichtig optimistisch zijn dat aanvullende gegevens het probleem kunnen oplossen”, aldus de e-mail.

 

 

Bijna niet gelukt?

Het is ook onduidelijk of door de gebeurtenissen in november het bijna niet is gelukt om de goedkeuring te krijgen voor de commerciële productie van mRNA-vaccins.

Het EMA zegt dat de gelekte informatie gedeeltelijk is vervalst en legt in een verklaring uit dat “hoewel de afzonderlijke e-mails authentiek zijn, gegevens van verschillende gebruikers zijn geselecteerd en samengevoegd, en dat er screenshots zijn gemaakt van meerdere mappen en mailboxen, en er door de daders extra titels zijn toegevoegd.”3

Maar de documenten zijn voor de medische gemeenschap de kans om na te denken over de complexiteit van de kwaliteitsborging voor nieuwe mRNA-vaccins. Dit omvat  alles van de kwantificering en integriteit van mRNA en dragerlipiden tot het meten van de verdeling van de deeltjesgrootte en de efficiëntie van het inkapselen. Van bijzonder belang is de RNA-instabiliteit, een van de belangrijkste variabelen die voor alle mRNA-vaccins van belang zijn, maar waaraan in de klinische wereld tot dusver weinig aandacht is besteed. Dit is niet alleen van belang voor het vaccin van Pfizer-BioNTech, maar ook voor de vaccins die worden geproduceerd door Moderna, CureVac en anderen,4 evenals voor een “tweede generatie” mRNA-vaccin dat wordt ontwikkeld door het Imperial College in Londen.5

De instabiliteit van het RNA is een van de grootste problemen voor onderzoekers die op nucleïnezuur gebaseerde vaccins ontwikkelen. Dit is de voornaamste reden voor de extreem lage temperatuur voor het vervoer van de vaccins en het inkapselen van het mRNA in lipide nano-deeltjes.

“Het volledige, intacte mRNA-molecuul is essentieel voor de werkzaamheid als vaccin,” schreven Daan J.A. Crommelin, hoogleraar biofarmaceutica en zijn collega’s eind vorig jaar in een overzichtsartikel in The Journal of Pharmaceutical Sciences. “Zelfs een kleine degradatie-reactie, waar dan ook langs een mRNA-streng, kan de goede werking van de vertaling van die streng ernstig vertragen of stoppen en zo leiden tot de onvolledige opbouw van het doelantigeen.”6

Crommelin en zijn collega’s merken op dat er nog geen specifieke regelgevende richtlijnen zijn ontwikkeld voor op mRNA gebaseerde vaccins, en de pogingen van The BMJ om duidelijkheid te krijgen over de huidige normen hebben niets opgeleverd.

 

 

Transparantie versus vertrouwelijkheid

The BMJ vroeg Pfizer, Moderna, en CureVac, alsmede verschillende regelgevende instanties, welk percentage mRNA-integriteit zij acceptabel achten voor vaccins tegen covid-19. Geen van hen gaf specifieke informatie.

De Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, de Britse toezichthouder op geneesmiddelen, erkende het ontbreken van een gespecificeerd percentage RNA-integriteit, maar weigerde verdere details te verstrekken. “De acceptatie-criteria voor de specificatiegrens zijn commercieel vertrouwelijk,” zei het agentschap in een e-mail.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft The BMJ opgedragen om de richtlijnen7,8 en zijn beoordeling van de FDA van het vaccin van Pfizer9 te lezen, maar geen daarvan specificeert het percentage RNA dat het agentschap eist. Gevraagd om commentaar, wees de regelgevende instantie naar Pfizer: “informatie die u zoekt en die niet in het FDA Review Memorandum wordt behandeld, moet aan Pfizer worden gericht.”

In daaropvolgende correspondentie verklaarden FDA, EMA en de Canadese overheidsdienst Health Canada allemaal dat specifieke informatie met betrekking tot de criteria die gelden voor acceptatie van het vaccin vertrouwelijk is.

EMA erkende echter wel dat de werkzaamheid van het vaccin afhankelijk is van de aanwezigheid van geschikte hoeveelheden intact mRNA. Wat betreft de commerciële batches die de eerste alarmbellen deden rinkelen, vertelde het agentschap aan The BMJ dat de niveaus van afgekapt mRNA “en de hoeveelheden van een potentieel eiwit geproduceerd door het afgekapte mRNA te laag zouden zijn om een veiligheidsrisico te vormen”. Het EMA gaf geen commentaar op de vraag hoe afgekapt mRNA de werkzaamheid zou kunnen beïnvloeden. Het agentschap benadrukte dat deze kwestie naar tevredenheid was opgelost toen de fabrikant nadere informatie verstrekte.

Health Canada vertelde The BMJ dat Pfizer onderzoek had gedaan naar de hoofdoorzaak van de verminderde integriteit in de commerciële vaccin-batches, en “veranderingen werden aangebracht in hun processen om ervoor te zorgen dat de integriteit werd verbeterd en in overeenstemming werd gebracht met wat werd waargenomen voor klinische proefbatches”. Health Canada zei dat de drie agentschappen vervolgens vaststelden dat “er geen problemen waren met de integriteit van het RNA of andere productspecificaties”.

Correspondentie in de uitgelekte documenten suggereert dat FDA, Health Canada, en EMA op één lijn zaten wat betreft klinisch gekwalificeerde specificaties van percentage mRNA integriteit. Health Canada heeft aan The BMJ bevestigd dat de regelgevende instanties “hebben samengewerkt om deze vereisten op één lijn te brengen”, maar alle instanties weigerden om specifieke informatie met The BMJ te delen op grond van het feit dat dergelijke informatie commercieel gevoelig is.

 

Pfizer weigerde ook commentaar te geven op het percentage mRNA-integriteit waar het naar streeft, en wilde ook niet ingaan op vragen over de oorzaak van het onverwacht lage percentage mRNA-integriteit in bepaalde batches, waardoor de vraag of het opnieuw zou kunnen gebeuren openblijft. Pfizer benadrukte: “Elke partij vaccins wordt getest door het officiële laboratorium voor medicinale controle – het Paul Ehrlich Instituut in Duitsland (Duitse RIVM) – voordat het eindproduct wordt vrijgegeven. Als gevolg hiervan is de kwaliteit van alle vaccin-doses die in Europa op de markt worden gebracht, dubbel getest om ervoor te zorgen dat ze voldoen aan de specificaties die zijn overeengekomen met de regelgevende instanties.”

Moderna’s chief corporate affairs officer Ray Jordan weigerde te reageren op een van de vragen van The BMJ en verklaarde: “Op dit moment zal Moderna geen aanvullend commentaar geven op deze onderwerpen.”

CureVac, wiens mRNA-vaccin in februari werd ingediend voor de “rolling review” van het EMA,10 vertelde The BMJ dat “het te vroeg is om details te geven”.

Het gebrek aan informatie kan een aanwijzing zijn van het gebrek aan zekerheid, zelfs bij de regelgevende instanties, over hoe het bewijsmateriaal voor deze nieuwe technologie moet worden beoordeeld. Professor Crommelin vertelde The BMJ dat “voor kleine producten met een laag moleculair gewicht, de integriteit van het actieve farmaceutische bestanddeel gewoonlijk dicht bij 100% ligt.”

Maar voor mRNA-vaccins? “De ervaring met de integriteit van mRNA is beperkt.”

 

 

Lipide nano-deeltjes – waar gaan ze heen en wat doen ze?

 

Therapieën op basis van RNA11 , die drie decennia geleden werden bedacht, hebben lange tijd tot de verbeelding gesproken vanwege hun theoretische mogelijkheden om lichaamscellen om te vormen tot “een geneesmiddelen-fabriek op verzoek”.12 Maar ondanks zware investeringen door de biotech-industrie werd de vertaling van laboratorium naar de praktijk voortdurend gehinderd door de kwetsbaarheid van mRNA.

In de loop der jaren hebben onderzoekers geprobeerd om de intrinsieke instabiliteit op te lossen door mRNA in te kapselen in nano-dragers gemaakt van polymeren, lipiden, of anorganische materialen. Lipide nano-deeltjes (LNPs) werden gekozen door Moderna, Pfizer-BioNTech, CureVac, en Imperial College London voor hun covid-19 vaccins. Dit heeft de aandacht getrokken van specialisten op het gebied van de farmaceutische biotechnologie, van wie sommigen hun bezorgdheid hebben geuit over verdere zaken waar we nog onvoldoende informatie over hebben.

In een snelle reactie op bmj.com heeft JW Ulm, een specialist op het gebied van gentherapie die heeft gepubliceerd over “weefsel-targeting” van therapeutische vectoren,13 zijn bezorgdheid geuit over de biodistributie van LNPs: “Op dit moment is er relatief weinig gerapporteerd over de weefsellokalisatie van de LNPs die zijn gebruikt om het SARS-CoV-2 spike-eiwit coderend boodschapper-RNA in te kapselen, en het is van vitaal belang dat er meer specifieke informatie beschikbaar komt over waar de liposomale nanodeeltjes zich na de injectie precies bevinden.”14

Het is een onbekende factor die, zo vreest Ulm, gevolgen kan hebben voor de risico’s van het vaccin. Ulm zei tegen The BMJ:

“Pfizer-BioNTech en Moderna hebben een opmerkelijke prestatie geleverd door de productie van zo’n nieuw systeem snel op te schalen, wat technologisch gezien echt een mijlpaal is. Farmaco-kinetische studies*, met onafhankelijke laboratoriumbevestiging, zijn echter essentieel om de potentiële cytotoxiciteit** en macroscopische toxiciteit*** vast te stellen, vooral gezien de waarschijnlijkheid van herhalingsinjecties gedurende maanden of jaren, aangezien de weefseltransport-patronen van de mRNA-vaccinbatchload zullen bepalen welke cellen en weefsels bij elke ronde door cytotoxische T-cellen worden gedood”.

*Onderzoeken die bestuderen wat de werking van de stoffen in het lichaam is
** Giftig voor de cellen
*** Giftig op waarneembaar niveau

Gezien de variatie in LNP-formuleringen is het onduidelijk hoe relevant eerdere dierproeven zijn voor het beantwoorden van deze vraag.

Regelgevers en fabrikanten die door The BMJ voor dit artikel werden gecontacteerd, wilden niet ingaan op de vragen die door de snelle reactie van Ulm werden opgeroepen.

 

 

 

 

Bron originele artikel:

The EMA covid-19 data leak, and what it tells us about mRNA instability BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n627 (Published 10 March 2021)

 

Bronnen:

  1. European Medicines Agency. Cyberattack on the European Medicines Agency (press release). 2020. https://www.ema.europa.eu/en/news/cyberattack-european-medicines-agency
  2. European Medicines Agency. European public assessment report (EPAR) 2020. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf
  3. European Medicines Agency. Cyberattack on EMA—update 6. (press release). 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/cyberattack-ema-update-6
  4. World Health Organization. The covid-19 candidate vaccine landscape. 2021. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
  5. Cormier Z. The second-generation covid vaccines are coming. Scientific American 2021. https://www.scientificamerican.com/article/the-second-generation-covid-vaccines-are-coming/
  6. Addressing the cold reality of mRNA vaccine stability. J Pharm Sci2021;110:997-1001. doi:10.1016/j.xphs.2020.12.006 pmid:33321139 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. US Food and Drug Administration. Development and licensure of vaccines to prevent covid-19/Guidance for industry. https://www.fda.gov/media/139638/download
  8. US Food and Drug Administration. Emergency use authorization for vaccines to prevent covid-19/Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/142749/download
  9. S Food and Drug Administration. Emergency use authorization (EUA) for an unapproved product review memorandum. https://www.fda.gov/media/144416/download
  10. European Medicines Agency. EMA starts rolling review of CureVac’s covid-19 vaccine (CVnCoV) (press release). 2021. https://ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-curevacs-covid-19-vaccine-cvncov
  11. RNA-based therapeutics–developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov2014;13:759-80. doi:10.1038/nrd4278 pmid:25233993
  12. Garde D. The story of mRNA: how a once-dismissed idea became a leading technology in the covid vaccine race. STAT News2020. https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/
  13. Complex determinants within the Moloney murine leukemia virus capsid modulate susceptibility of the virus to Fv1 and Ref1-mediated restriction. Virology2007;363:245-55. CrossRefPubMedGoogle Scholar
  14. Ulm JW. Rapid response. Re: Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us. BMJ2020.

 

Vertaling: Door Frankema

 

 

Website

De website van Vaccinvrij wordt steeds uitgebreid.
Ga regelmatig kijken!

 

Gratis boek

Download GRATIS boek: ‘Zorgwekkende gevolgen van vaccinaties’

 

Blog

De informatie op dit blog is onderbouwd met officiële bronnen. De bronnen staan onder de betreffende blogs; iedereen die dat wil kan ze controleren of bestuderen.

In de reguliere voorlichting ontbreken veel specifieke bronnen en relevante informatie. Deel daarom dit blog in uw netwerk. Dit kan door op de social media iconen te klikken aan de linkerkant van deze pagina.

Volg ons op social media

Meld u aan voor de nieuwsbrief

Share This